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AMPLIAREl mal ataca a millones de personas en el mundo

Científicos argentinos consiguen clave sobre enfermedad de Alzheimer

La acumulación masiva de una proteína en el cerebro humano es uno de los posibles factores involucrados en la enfermedad de Alzheimer. Investigadores argentinos hallaron evidencias que sugieren un novedoso mecanismo molecular a través del cual esa proteína bloquearía la acción de la enzima encargada de “digerirla”. Por Laura García Oviedo para Agencia CyTA-Instituto Leloir.

Durante tres años, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fenómeno.

El olvido progresivo de palabras, de personas y hasta de las propias vivencias es uno de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, que afecta a millones de personas en el mundo. Las causas de ese mal neurodegenerativo, descripto por primera vez por los investigadores Emil Krapelin y Alois Alzheimer en 1906, todavía es un gran enigma. En la actualidad, una de las principales sospechosas de intervenir en esa enfermedad es una proteína llamada “beta amiloide”.

Esa pequeña proteína – o péptido– se acumula de modo masivo en el cerebro de las personas con Alzheimer. No se conocen las causas de ese fenómeno. Para saber más sobre su rol en la enfermedad, científicos argentinos estudiaron cómo ese péptido interactúa con la enzima denominada IDE (por las siglas de “enzima que degrada insulina”, en inglés).

“Hallamos que la enzima IDE, que en condiciones normales remueve o degrada diferentes proteínas como el péptido beta amiloide, podría ser bloqueado por él”, dijo a la Agencia CyTA el doctor Eduardo Castaño, investigador de la Fundación Instituto Leloir, quien lidera, junto a la doctora Laura Morelli, el equipo científico que realizó el trabajo. Fue publicado en la edición on-line de “The Journal of Biological Chemistry” en mayo pasado.

Experimentos múltiples

La enzima IDE tiene como tarea “cortar” diversas proteínas, para así degradarlas y luego liberarlas. Según las observaciones de los investigadores, en determinados casos, la enzima no logra trabajar de manera correcta. En vez de cumplir su tarea, queda unida a la proteína beta amiloide en regiones específicas, en una relación “uno a uno”. Es decir, una enzima con un péptido en una unión de reconocimiento mutuo que permanece con el paso del tiempo.

“En otras palabras, IDE es una proteasa, una enzima que digiere proteínas, las ‘corta’, y después se saca de encima los pedazos. Pero por alguna razón que desconocemos, puede fallar y contribuir a la acumulación del péptido beta amiloide en el cerebro en las personas con Alzheimer”, ilustró el doctor Castaño, director del Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneración, investigador del Conicet y docente de la UBA.

Los investigadores hallaron que parte de ese ciclo de interacción entre enzima y péptido ocurre, pero otra parte del ciclo no se produce. “Para dar un ejemplo ilustrativo, de una población de 100 moléculas de enzimas, 70 u 80 de ellas que cumplen con el ciclo normal, mientras que hay un grupo de moléculas que no lo termina o más aún, ni siquiera comienza el proceso de corte. Quedan ‘pegadas’ o ‘trabadas’ con los péptidos, y el ciclo se interrumpe”, dice Castaño.

Durante tres años, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fenómeno. Primero, demostraron que ese ciclo “disfuncional” sucedía en la interacción entre la enzima IDE pura y el péptido beta amiloide en un tubo de ensayo. Además, hallaron rastros de ese fenómeno en muestras de cerebros humanos con Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer ocurre de forma esporádica en la mayoría de los casos en las personas mayores de 70 años. No obstante, menos del cinco por ciento de los casos son hereditarios y afectan a personas que promedian los 40 años.

Los científicos estudian las variantes hereditarias de esa enfermedad, por ejemplo, en ratones que portan un gen humano mutado o anormal que desencadena la acumulación masiva de la proteína beta amiloide. “Sin embargo, aún no existe un modelo para estudiar la forma no hereditaria de la enfermedad en animales”, destacó Castaño. Por eso, el desafío es desarrollar un modelo animal que permita estudiar de forma controlada el fenómeno de acumulación del péptido en sus formas no hereditarias.

Interrogantes y mucho más

A ese escenario se le suma que IDE tiene como función degradar otras sustancias, como la insulina, que es una hormona clave en el metabolismo y cuya función defectuosa causa la forma más común de diabetes. “Es interesante destacar que la diabetes es reconocida en la actualidad como un posible factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer”, remarcó Castaño. Para los científicos es crucial comprender por qué ocurre en determinados casos esa interacción defectuosa entre ese péptido y la enzima IDE.

“Una de las hipótesis podría ser que si la célula produce mucho beta amiloide se generen dos consecuencias: que ese péptido compita con la insulina por la enzima que degrada a ambas, y que además bloquee a la enzima. Es decir, que además de existir una competición, habría otro mecanismo más, que es sacar a la enzima fuera de circulación”, señaló el investigador. En otras palabras, la proteína beta amiloide bloquearía el ciclo natural de trabajo de la enzima IDE, y al hacerlo, ocuparía el lugar donde debería entrar otro péptido para degradarse, como la insulina.

“Queremos saber por qué ocurre esto, cómo es la estructura de la unión de beta amiloide-IDE, dónde ocurre en la célula y qué consecuencias tiene para la enzima y el péptido estudiado in-vivo, que es algo que todavía no probamos. En una segunda etapa, queremos estudiar si esta enzima puede hacer lo mismo con otros péptidos. En ese caso, podríamos estar ante la presencia de un mecanismo general”, dijo, y remarcó que hace falta mucho por investigar.

Frenar el mal y averiguar sus causas

Si bien aún no se conocen las causas de la enfermedad de Alzheimer, ya existen tratamientos experimentales que tienen como meta remover el péptido beta amiloide del cerebro. Se realiza con inyecciones de anticuerpos contra esa proteína, para intentar “limpiar” la zona afectada. Ya se está probando en centros de los Estados Unidos, entre otros países, en seres humanos. Pero uno de los problemas es que al no conocer la función del péptido beta amiloide, el remedio podría tener efectos secundarios desconocidos.

“Descubrir las causas de la enfermedad de Alzheimer puede llevar largos años, y hay mucha urgencia por descubrir algo que detenga o retrase la enfermedad, muy grave a nivel de salud pública”, dijo Castaño. De todos modos, destacó la importancia de investigar los mecanismos bioquímicos básicos que desencadenan la “enfermedad del olvido”. Es decir, conocer las causas y los mecanismos, y de esa manera, poder atacar las consecuencias con más herramientas.

Por Laura García Oviedo para Agencia CyTA-Instituto Leloir.